Die Ergebnisse der Demenz-Forschung aus den letzten Jahren führen zu einem gewandelten Verständnis des Krankheitsbildes, ohne dass dies nun einen unmittelbaren Bezug zum pflegerischen Alltag aufweist. Da kann man sich fragen: muss ich das wissen? Wir denken, man muss nicht, aber irrelevant ist es eben auch nicht.

Es ist abzusehen, dass viele demenzrelevante Aktivitäten bereits in den mittleren Lebensjahren verfolgt werden müssten, ja dass Demenzprophylaxe eher eine kontinuierliche Lebensleistung darstellt.  Demenz wird damit zu einem gesundheitlichen Querschnittthema, dass nicht auf die Geriatrie, Gerontopsychiatrie oder Psychiatrie begrenzt werden kann. Ein erweitertes Demenzverständnis bedingt eben auch, dass dieses Thema in allen Gesundheitsbereichen, eben auch in der Breite aller pflegerischen Tätigkeiten anzusiedeln ist. Oder noch deutlicher: Demenz hört auf, primär ein Thema der Geriatrie und Gerontopsychiatrie zu sein.

‚Der Schwelbrand‘ Der Hauptstrang der Alzheimer-Forschung dreht sich um drei zentrale Bausteine: Amyloid (A-beta), Tau in neurofibrillösen Tangles sowie das Apolipoprotein E (insbesondere die Variante e4).

ApoE Protein ist zuständig für den Transport von Lipiden, insbesondere Cholesterol, für den Aufbau der Myelinscheide, sowie für den Abtransport von Amyloid. Zudem ist Cholesterol für das Wachstum der Axone, die Synapsenbildung wichtig. Man nimmt an, dass das APP (Amyloid-Precursor-Protein, aus dem Amyloid durch enzymatische Spaltungen gewonnen wird) an der Aktivität von Synapsen beteiligt und für das Überleben von Neuronen wichtig ist. Insgesamt deuten diese Befunde auf wichtige physiologische Funktionen von Proteinen der APP-Familie in der Interaktion und Signalübertragung zwischen Zellen hin.

Die von der genetischen e4 Variante bestimmte Form des Proteins nimmt diese Funktionen nur ungenügend wahr, so dass es sowohl zu einem schnelleren Abbau von Myelinscheiden (white matter) wie auch zu Amyloid-Ablagerungen kommt. APOE e4 scheint zudem den Glukose-Metabolismus in den Neuronen ungünstig zu beeinflussen. Die mikrostrukturellen Änderungen (weiße Materie) können bei homozygoten e4-Trägern bereits im normalen Erwachsenenalter beobachtet werden.

ApoE4 löst sekundär eine Entzündungsreaktion aus, welche die Blut-Hirn-Schranke und die Hirngefäße schwächt. Dies trägt sowohl zur höheren Wahrscheinlichkeit vaskulärer wie ALZ-Demenz bei.

Die Standardtheorie lautet grob gefasst: Auf dem Hintergrund einer genetisch bedingten Vulnerabilität ( APOE e4) stimuliert ein falscher Zuschnitt von Amyloid (fehlerhafte Spaltung: A-beta) intra- und extrazellulär aggregierte Plaques sowie die Bildung von Tangles (Tau-Proteine), und beides führt (wegen neurotoxischer Eigenschaften) zur neuronalen Entzündungsprozessen. Alle drei (Amyloid, Tangles, Entzündung) führen zum synaptischen Untergang. Neuroinflammation wird dabei als Folge, nicht als Ursache gedacht. Dieses Szenario ist gewonnen am Beispiel erblicher, autosomal dominanter Alzheimer Demenz. Ob dies auch in gleicher Weise für die sporadische, in der Hochaltrigkeit einsetzende Demenz gilt, ist seit langem umstritten. (z.B. Demetrius 2015)

Unstrittig ist, dass Neuroinflammation eine wesentliche Rolle beim Untergang von Neuronen und synaptischen Verbindungen spielt. Neuere Forschungen weisen allerdings darauf hin, dass systemische Infektionen eine vielleicht entscheidende Ursache für den Prozessverlauf bilden und der Amyloidbildung vorausgehen. (zusammenfassend: Komaroff 2020) In der Diskussion sind Herpes-Viren, Hepatitis C, Heliobakter Pylori (Magenentzündungen, Geschwüre) sowie Chamydia Pneumoniae (Atemwegserkrankungen). Diese Erreger schwächen bei bestimmten vulnerablen Personen (u.a. Personen mit homozygoten APOE e4) das Immunsystem im Sinne eines ‚Schwelbrandes‘, der immer wieder kleinere Feuer (Entzündungen) auslöst. Die Schwächung des Immunsystems wiederum erhöht die Anhäufung von A-beta und Tangles.

Interessant: diese Zusammenhänge stellten sich nur für diejenigen Personen dar, die nicht rechtzeitig antiviral behandelt wurden. Dazu passt, dass Herpesinfektionen bei Alzheimerpatienten überhäufig festgestellt werden.

Warum nur führt der ‚Schwelbrand‘ zu vermehrter Bildung von A-beta? A-beta hat eben auch eine natürliche antimikrobiotische Funktion: liegt also eine dauerhafte Entzündung vor und kann diese (wegen APOE e4) nicht ausreichend gut bekämpft werden, dann stellt A-beta zunächst einmal einen zusätzlichen Schutz dar. Die Polymere und fibrillösen Strukturen fangen die Mikroben ein – so die Theorie. Neuroinflammation löst also vermehrt Amyloid-beta aus, im Übermaß aber löst Amyloid-beta auch erneute Entzündungen aus, weil es neurotoxisch ist: es kommt zu massiven Zytokinsekretionen, um einen angeblichen Krankheitserreger abzuwehren. Allerdings gibt es keinen externen Erreger, sondern eben nur (Amyloid-beta) Proteinfehlfaltungen. Das Immunsystem kann zwischen körpereigenen Stoffen (Amyloid-beta) und externen Erregern mit zunehmendem Alter schlechter unterscheiden, ein Teufelskreislauf entsteht. Bei neurodegenerativen Erkrankungen scheint es eine fatale Wechselwirkung zwischen aberranten, fehlgefalteten Proteinen, die sich im Gehirn wie bei einer Ansteckung ausbreiten, und einer chronischen Inflammation zu kommen (zunächst ein Abwehrversuch des Körpers), wobei letztere im Verlauf des Prozesses zunehmend mehr schadet als nützt. Dies stellt nicht nur ein Epiphänomen dar, sondern ist schon früh und ursächlich an Krankheitsentstehung und -verlauf beteiligt.

Warum, so fragt sich, hat sich dieser Schutzmechanismus, der zugleich neurotoxische Folgen hat, evolutionsbiologisch erhalten? Die Vermutung lautet: die Evolution kümmert sich nicht um das Alter. Wichtig ist, dass der Schutz in jüngeren Jahren zur Verfügung steht. Die Alten sind der Evolution egal. (vgl.: P.B.Baltes (1999) – die Unvollendetheit der Humanontogenese)

In diesem Zusammenhang soll nicht unerwähnt bleiben, dass Covid-19 Infektionen bleibende neurologische Schädigungen verursachen können. Dies betrifft auch Personen, die zuvor an keinen neurologischen Erkrankungen litten. Es kann sich dabei um eine virale Enzephalitis, eine systemische Entzündung, Folgen peripherer Organerkrankungen (z.B. Niere, Leber) oder um cerebrovaskuläre Veränderungen (u.a. Apoplex) handeln. Immerhin 1/3 der Erkrankten weisen bei Entlassung kognitive Symptome auf. Hinweise liegen vor, dass bereits bestehende neurologische Schädigungen erheblich vorangetrieben werden. Auch in diesem Fall wird die massive systemische Zytokinausschüttung während der Infektion als Hauptursache diskutiert. Für ältere Überlebende eines schweren Infektionsverlaufes wird mit weiter voranschreitender Neurodegeneration, insbesondere mit dem Auftreten symptomatologischer Alzheimer-Demenz in den kommenden Jahren gerechnet. (Heneka 2020)

‚Boden und Saat‘

Die jüngsten Fehlschläge in der Entwicklung kausal wirksamer Antidementiva (Forester 2019) zusammen mit Hinweisen auf einen 20-30-jährigen Vorlauf zur symptomatologischen Demenz (Unterscheidung zwischen der Alzheimer Entwicklung, die viele aufweisen, und der Alzheimer-Demenz) lässt an ein möglichst frühes Eingreifen bei ‚asymptotische Individuen‘ denken. Laut der ‚Lancet Commission on Dementia Prevention‘ könnte sich etwa ein Drittel aller Demenzerkrankungen als vermeidbar erweisen. (Livingston 2017) Wenn Altersdemenz überhaupt behandelbar sein sollte, dann weit vor Beginn dementieller Symptome. Ein präventiver Ansatz erscheint vielversprechender als ein kurativer. Es geht darum, modifizierbare Risikofaktoren so früh wie möglich anzugehen: Bildung, Hörverlust, Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit, Rauchen, Depressivität, mangelnde Bewegung, soziale Isolation, vielleicht auch Ernährung (ketogene Diät, vgl: Craft 2018).

Um eine möglicherweise zur Demenz führende Entwicklung früh zu erkennen bedarf es Kriterien, um Unterschiede zwischen normalem und pathologischem Altern schon in den Alterskohorten von 30 bis 40 Jahren zu erkennen. Falls dies möglich ist, kann die Entwicklung hin zur Demenz weit vor dem Auftreten von Symptomen verfolgt werden. (Ehrenberg 2020) Letzteres trägt zudem zu einem genaueren Verständnis der Entwicklung vielfältiger, sich wechselseitig bedingender Faktoren (Akkumulation und Interaktion diverser Protein-Fehlfaltungen, als ‚cross-seeding‘ bekannt) im Krankheitsverlauf bei, darunter auch die Rolle der beschriebenen Risikofaktoren. Erste Berechnungen weisen darauf hin, dass Anzeichen von eingeschränkter Gedächtnisfunktion möglicherweise bereits drei Jahrzehnte und Mangeldurchblutungen bestimmter Hirnregionen bereits 14 Jahre vor dem Einsetzen der Symptome nachweisbar sein könnten. (Hadjichrysanthou 2020) All dies erklärt die Diskussion um Biomarker, deren Häufigkeit weitgehend parallel zu dem Voranschreiten der Fehlfaltungen der Proteine verlaufen (z.B. Volumen des Hippocampus, kortikale Stärke, Stärke der Verbindung zwischen Hirnregionen etc., vgl.: Ortner 2019). Insgesamt scheinen Biomarker Art, Schwere und Verlauf der Demenz(en) besser zu kennzeichnen als die phänotypische Diagnostik oder psychometrische Testverfahren und zudem unabhängig vom Alter und Faktoren wie kognitive Reservekapazität zu sein scheinen (sogenannte ‚confounders’, Ritchie 2015). 

Spezifische Gesundheitsbedingungen bereiten über Jahre den ‚Boden‘ vor, auf dem dann im Alter die ‚Saat‘ der Demenz aufgeht. (McDonough 2019) Faktoren des Bodens können sein: mangelnde Bewegung und mangelnder Schlaf, Schwerhörigkeit, Diabetes 1, die oben beschriebenen schwelbrandähnlichen Entzündungen, aber auch weitere umweltbezogene, soziale, emotionale und verhaltensbezogene (z.B. Sucht-) Prozesse, unter Umständen auch frühkindliche Traumatisierungen – letztere scheinen auf zellulärer Ebene den Alterungsprozess zu beschleunigen. (Tani 2020) Neuroprotektive Faktoren werden schwächer und führen zum Abbau der Hirnnetzwerke und ihrer Interaktion, insbesondere des Hippocampus und Precuneus (wesentlich für das Ruhestandsnetzwerk).  Astrozyten und Microglia (Tondo 2020) können die neurotoxischen Stoffwechselprodukte nicht mehr ausreichend genug ausscheiden (zu starke oder zu schwache Mikroglia-Aktivität), zudem wird die Glukoseproduktion in den Neuronen gestört (mitochondriale Energiekrise) und Entzündungsreaktionen nehmen zu. Erst auf diesem Hintergrund entfalten Amyloid-beta und Tangles ihr schädliches Werk und lösen die Kaskade der Alzheimer-Erkrankung aus: es wird eine Schwelle überschritten, jenseits derer der neuropathologische Prozess nicht mehr wesentlich zu beeinflussen ist. (Herrup 2010) Gelingt es dagegen, den Boden rechtzeitig und gezielt zu verändern, dann können Amyloide besser bekämpft bzw. ausgeschieden werden. So weisen beispielsweise Personen mit Diabetes, die rechtzeitig sich einer Behandlung unterziehen bzw. ihre Lebensweise und Ernährungsstil frühzeitig verändern, vergleichsweise weniger Anzeichen der Demenz-typischen Hirnpathologie auf. (Kuehen 2020) Präventionen könnten sich dahingehend auswirken, den Körper zu befähigen, toxische Stoffe besser ausscheiden zu können, die neuroprotektiven Faktoren zu erhöhen oder besonders kritische Bereiche des Gehirns (Hippocampus) zu schützen. Selbst bei Personen mit einem hohen genetischen Risiko wirken sich Veränderungen in der Lebensweise verhindernd oder verzögernd auf den Demenzverlauf aus. (Lourida 2019) Es wird angenommen, dass dieser ‚Boden‘ bereits in den mittleren Lebensjahren geschaffen wird bzw. dass ebendort die beschriebene ‚Schwelle‘ bereits überschritten oder zu überschreiten vermieden wird. Biomarker könnten helfen, besonders vulnerable Personen frühzeitig zu identifizieren und Maßnahmen einzuleiten, um absehbare Risiken zu minimieren, Defizite zu kompensieren, um somit dem Verlauf der Alzheimer-Verfassung eine möglichst günstige Richtung zu verleihen.

‚you loose it if you don’t use it’

Von Schwerhörigkeit im Alter (Presbyakusis) als mitverursachender Faktor der Demenz war schon kurz die Rede. Warum eigentlich? Es ist wohl so, dass sich Hirnstrukturen anhaltendem sensorischen Verlust anpassen und die damit einhergehenden Strukturen bei sensorischem Verlust umfassend reorganisiert werden. (Beckmann 2020) Das Gehirn ist in seiner Organisation von einer gewissen Qualität sensorischer Informationen abhängig. Davon ist besonders der Hippocampus, und dort die räumliche Repräsentation betroffen: am Ortsgedächtnis aber hängt das Zeitgedächtnis und damit auch das autobiographische Gedächtnis. Ereignisse unseres Lebens werden mit Hilfe des räumlichen Gedächtnisses des Hippocampus miteinander in Beziehung gesetzt: das räumliche Gedächtnis krümmt sich in die Zeit hinein.

Die kortikalen und kognitiven Anpassungen an den sensorischen Verlust wirken sich insgesamt auf die Informationsverarbeitung und das Wahrnehmungsgedächtnis aus. Diese Veränderungen beschränken sich nicht auf die auditiven Funktionen, sondern wirken sich systemisch, neurostrukturell (synaptische Plastizität) und neurochemisch (Glutamat, GABA) aus.  Im Ergebnis sind ein progressiver Gedächtnisverlust, die Unfähigkeit, soziales Verhalten anderer zu interpretieren (sprich: herausforderndes Verhalten) sowie steigende Ängste zu beobachten. – Diese Zusammenhänge werden in der erwähnten Studie am Mausmodell ausführlich beschrieben. Humanstudien legen eine enge Übertragbarkeit nahe.

‚Eine Prise Salz‘

Viele dieser Studien sind ‚cum grano salis‘, also mit einer gewissen Vorsicht zu nehmen. Wie immer in Sachen Demenz: es wird viel vermutet und machen Vermutungen verschwinden auch wieder. So bleiben die Fragen offen, wie man denn genau sein Leben wann und für wie lange und in welcher Hinsicht verändern muss, um eine signifikante Reduktion des Demenzrisikos zu erreichen; ob es eine vielleicht auch zeitlich gestufte ‚Rangordnung‘ unter den Risikofaktoren gibt ; ob dies für alle Menschen gilt, oder nur für jene, die ein besonderes genetisches Risiko tragen oder ein bestimmtes Demenzbild aufweisen (idR vaskulärer Natur); wann es sich lohnt, einen Risikofaktor durch Lebensveränderungen zu ‚bearbeiten‘ und wann es sich nicht mehr lohnt: so gelten kardiovaskuläre Risikofaktoren als Risikofaktoren für Demenz nur in den mittleren, nicht aber im hohen Lebensalter. Die bisherigen Ergebnisse für die Effekte von Lebensstilveränderungen sind eher moderat bis negativ. (National Academies 2017, zusammenfassend: Montero-Odasso 2020, dort auch ein kritisches Resümee zu Studien wie FINGER oder MAPT, die zunächst einige Hoffnungen in Bezug auf Lebensstiländerungen geweckt haben) Populationsbasierte Risiken kann man nicht ein-zu-eins in individuelle Empfehlungen umschreiben. Unabhängig davon gilt aber, dass die Reduktion vaskulärer Risiken sich auf den Alterungsprozess insgesamt positiv auswirken und damit auch auf die Demenz.

Und wie sieht es mit präventiver Medikation aus? Selbst dann, wenn es präventiv ein Medikament geben sollte, welches die Wahrscheinlichkeit einer späteren Demenzerkrankung reduzieren könnte, stellt sich die Frage: darf man die Einnahme eines solchen Medikamentes empfehlen, wenn es mit signifikanten Nebenwirkungen verbunden sein sollte, zugleich zum Zeitpunkt der Einnahme keinerlei kognitive oder nicht-kognitive Symptome vorliegen und zudem nicht ausgeschlossen werden kann, dass in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten auch bei Nicht-Einnahme keine Demenzentwicklung zu erwarten wäre? Kurz: kann man Präventionsmaßnahmen für Personen empfehlen, die gesund sind und in der Mehrzahl keine Demenz entwickeln werden? (Diskussion um Aducanumab, Brookmeyer 2018)

Dennoch ist die Perspektive interessant und wohl weiterführend, Demenz als lebenslanges, gesundheitliches Querschnittsthema zu betrachten und weiterhin an der Frage zu arbeiten, inwieweit Demenz eine vermeidbare Verfassung im Alter sein könnte.

Christian Müller-Hergl im September 2020

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Literatur:

Baltes, P.B. (1999). Alter und Altern als unvollendete Architektur der Humanontogenese. Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie, 32, 433-448

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Craft, S. (2018). Effect of a Ketogenic Diet on Alzheimer’s Disease Biomarkers and Symptoms: ‘Brain Energy for Amyloid Transformation in AD (BEAT-AD)’ Study, Wake Forest School of Medicine

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Demetrius, L.A., Magistretti, P.J., Pellerin, L. (2015). Alzheimer’s disease: the amyloid hypothesis and the Inverse Warburg effect. Front. Physiol. 5:522. doi:10.3389/ fphys.2014.00522

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